经验者之家｜养生修身：艾滋病毒基因治疗 为什么艾滋病会摧毁人体的“防御工事”……

一、什么是艾滋病基因治疗

此次，美国怀特黑德生物医学研究所、哈佛—麻省理工学院博德研究所、麻省总医院拉根研究所合作，使用CRISPR/Cas9方法建立了一个T细胞库。T细胞是HIV的天然宿主，在这个T细胞库中，人类基因组中的绝大多数基因首先被逐个灭活（基因治疗策略的一种，通过在DNA或mRNA等水平上干扰某些致病基因正常表达中的转录、翻译等环节，从而封闭该基因的表达和功能）。随后，研究团队让这些细胞感染HIV，并筛选了变异后能使细胞对HIV感染免疫、且不会影响正常细胞功能的基因。

研究中，团队总共发现了5个这样的基因，其中两个基因已知与HIV感染关系密切；还有3个新的基因表现突出，且在后续功能性实验中和从健康人类捐赠者身上分离出的T细胞中分别验证了他们的发现。

此前，研究人员使用传统技术筛选了对HIV感染有重要作用的宿主因素，并识别出了候选靶点，但不同的筛选少有交集。此次的研究成果则极大可能会为抗HIV疗法带来高效的潜在靶点。

二、艾滋病毒耐药的分子机制

艾滋病病毒（hiv）耐药导致高效抗逆转录病毒治疗（haart）失败的问题，近年来受到越来越多的关注。主要是由于病毒的逆转录酶和蛋白酶的基因突变降低了hiv对药物的敏感性。在耐药突变的逐渐累积以及药物选择压力的双重作用下，hiv最终可以发展为对同一类别中不同药物，甚至不同类别药物的交叉耐药。对hiv耐药机制的阐明以及耐药检测方法的改进，对于指导临床治疗减少耐药发生具有重要意义。

哈佛大学教授研究组通过比较来自服用抗逆转录药物的患者和未经治疗的患者的艾滋病病毒序列，寻找让艾滋病病毒耐受常见的艾滋病药物的病毒蛋白突变。

尽管这些突变的准确作用以及它们对于耐药性的相对重要性在很大程度上未知，刘军教授研究组利用数学建模和计算机模拟方法检测了3种抗逆转录病毒药物在病毒生存所需的2种病毒酶（蛋白酶和逆转录酶）引起的突变的相互作用。

三、为什么艾滋病会摧毁人体的“防御工事”

HIV入侵CD4T淋巴细胞时，将自己的DNA整合到T淋巴细胞的DNA中

白细胞就是这些免疫卫士的主力。其实，白细胞只是一个笼统的称呼，在白细胞大家族里面，还分为中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、树突状细胞等多个种类。它们分工明确，在不同的感染情况下发挥不同的作用。例如，在感染初期，中性粒细胞和巨噬细胞发挥主要作用，它们一边发出信息招呼更多的同伴，一边与入侵者搏斗，争取吞噬和消灭对手；几天后，淋巴细胞开始担负起战斗的主要责任，它们既可以分泌抗体，中和毒素，又能够激发体内的杀伤细胞对被感染的对象进行围剿。战斗胜利后，淋巴细胞还能够保存记忆，以便下一次此类入侵者进犯时行动能更迅速更有效。

然而，HIV的闯入大大扰乱和破坏了白细胞的工作。HIV能够感染多种白细胞，使被感染的细胞病变死亡；HIV能引诱杀伤细胞攻击被感染的白细胞，使白细胞数目越来越少；另外，HIV还会干扰杀伤细胞的视线，使其对无辜的白细胞发起进攻，加剧白细胞的损失。部分HIV并不急于杀死白细胞，而是选择“潜伏”在它们体内，寻找合适的时机兴风作浪。携带有HIV的白细胞还会把病毒带到大脑等部位，造成脑部损害。

四、对艾滋病免疫的人有吗

“有些人（小于0.5%）第一次感染艾滋病后几十年都不犯病，因为他们控制了病毒的扩散，同时让病毒死于无形之中。”

曾经有研究表明这种控制能力与体内的一种免疫细胞——CD8+T淋巴细胞有关，这种免疫细胞能发现并消灭被病毒感染的细胞。但当时无法解释究竟为什么会这样。

为了获得这一发现，科学家们制订了一系列敏感的测试，分析存在的这些T细胞，以及它们消灭感染艾滋病毒的能力。他们发现CD8+T细胞在受感染的人身上生长得非常迅速，从而比一般人更能控制艾滋病。但他们同时还发现不仅仅是CD8+T淋巴细胞数量增多的问题，还与这些细胞的作用方式紧密相关，因为它们能够生长和提供一对特别的分子“穿孔素”和“颗粒酶B”。

穿孔素，顾名思义，就是能够在靶细胞膜上穿孔的物质。细胞被穿孔了，颗粒酶B就能够进入并破坏受感染的细胞。