经验者之家｜养生修身：遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症的简介 遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症的临床表现……

一、遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症的简介

诊断需基于对患者全病史及家系的了解。阴性家族史者不能除外自发变异的先天性缺乏症。当蛋白试验结果不能肯定时，以单倍体分析法测定其等位基因的变异将有助于遗传病诊断。同时作家系调查，以便对来自同一祖先的变异抑或基因突变提供鉴定依据。由于遗传性atⅢ缺乏症为单基因疾病，采用基因多态性作单倍体分析图，已鉴定出50余种多态性变异。可是有许多家系的atⅢ分子缺陷尚不明确。多无临床症状，正常人群中包括部分atⅢ生化异常者，并不一定有血栓危险性，因为在静脉血栓患者中仅4%为atⅢ缺乏症患者。

atⅢ基因位于1号染色体长臂（1q23～25）。在单倍体染色体基因组中为单拷贝，含7个外显子，dna全长14kb。采用人肝rna启动子延伸分析法已获atⅢmrna起始位图谱。atⅢ转录起始于5’端距atg启动编码子72bp处。3’端距终末编码子49bp处，含aatkaa序列。该序列下游224bp处为酶解或多聚腺苷酸作用位点。基因表达有组织特异性，但对其调控机制为顺式调控序列或逆式调控因子，尚不了解。已发现两个调控元件，但在5’区中不能发现常见的tata、ccaat或gc等调控元件。临床表现本病主要表现是静脉血栓（60%），某些患者可伴有肺栓塞（40%）。50%以上的患者有1次以上的血栓病临床表现。虽然各年龄都可发生，但67%患者初次发病年龄为10～35岁（中位数20岁），其中约1/3血栓发生无诱因。常见诱因为妊娠、分娩、长期卧床、口服含雌激素避孕药、手术、创伤、感染等。血栓常见部位是下肢深静脉、髂静脉、股静脉和浅静脉，其次是盆腔静脉、上腔静脉、肠系膜静脉、肝静脉和门静脉（后二者可产生budd-chiari综合征）。少数报道为肾、腋、肱、脑和视网膜静脉血栓。动脉血栓的报道亦属少数。

二、遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症的治疗方法

atⅢ缺乏症并发血栓，可采用的药物是肝素、口服抗凝、atⅢ替代治疗及雄激素制剂。

1.肝素是并发静脉血栓急性期的主要治疗手段，某些大面积血栓栓塞急性期病例需考虑溶栓治疗。普通肝素的有效抗凝需维持APTT时间1.5～2倍延长。无血栓并发症的atⅢ缺乏妇女，妊娠早期或分娩期普通肝凝剂量使aptt延长10s。常采用肝素皮下注射6250u，2次/d，分娩日停肝素，在产后48～72h恢复使用肝素，之后改为口服抗凝并维持口服抗凝3个月。肝素钙（低分子肝素）可按照体重1次/d，皮下注射，不用监测或采用血浆抗Ⅹa活性作监测。肝素治疗本身可使血浆atⅢ水平轻度下降，但不致因此引起血栓。atⅢ水平减低对肝素治疗有抵抗者（血栓见延伸）或无反应者，有指征合并应用atⅢ浓缩剂1000～5000u/周，肝素长期使用，尤其妊娠妇女有并发骨质疏松的报道。

2.口服抗凝华法林口服抗凝，常在肝素治疗同时或后期给药，以抵消华法林治疗初1周内诱发的短暂高凝期。华法林治疗诱发短暂高凝的原因为，依赖维生素k的抗凝蛋白——蛋白c，因其半衰期最短而最先被华法林抑制，之后才发生其他促凝蛋白活性被抑制。华法林通过胎盘，故妊娠早期（6周内）及分娩期妇女禁用，以避免致畸或产妇分娩期出血。此时应该用肝素抗凝。可在妊娠第3期采用华法林直到妊娠36周或分娩前1周再转为肝素治疗。分娩后经肝素过渡到改为口服抗凝治疗。这种设计的治疗方案可以避免肝素使用期过长致骨质疏松并发症。华法林抗凝强度采用凝血酶原时间的国际标准比值（inr）作监测。首次发作或妊娠后的血栓，维持inr值2.0～3.0（即1～2倍延长），复发性血栓病则维持inr值3.0～4.0（2～3倍延长），治疗至少3～6个月。

3.atⅢ替代治疗冷冻血浆替代，因输注容量极大而使用受限。atⅢ浓缩剂国外已有商品，虽经高温灭活hiv及肝炎病毒，但与一般生物制剂应用原则相似，给药前需权衡利弊。各种商品atⅢ制品都含某些无功能分子，需以功能试验监测疗效，使血浆atⅢ水平维持80%～120%。输注atⅢ0.75～0.8u/kg可升高血浆水平1%。atⅢ生物半衰期t1/2为61～92h，故atⅢ缺乏妇女的一般输注量1000～1500u，1次/周，同时合并肝素12500～15000u可增强抗栓疗效，但肝素可使atⅢ半衰期缩短。妇女分娩期可增至atⅢ1000u，每天或隔天输注。

4.雄激素遗传性atⅢ缺乏者使用达那唑、司坦唑（康力龙）、羟甲烯龙（康复龙）等雄激素制剂可升高血浆atⅢ水平，也有作者报道同时升高依赖维生素k的促凝因子的血浆水平而无应用前景。故作为常规推广应用尚需对照试验来证实其安全性。

三、遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症的临床表现

本病主要表现是静脉血栓（60%），某些患者可伴有肺栓塞（40%）。50%以上的患者有1次以上的血栓病临床表现。虽然各年龄都可发生但67%患者初次发病年龄为10～35岁（中位数20岁），其中约1/3血栓发生无诱因。常见诱因为妊娠、分娩、长期卧床、口服含雌激素避孕药、手术、创伤、感染等。血栓常见部位是下肢深静脉、髂静脉、股静脉和浅静脉，其次是盆腔静脉上腔静脉、肠系膜静脉、肝静脉和门静脉（后二者可产生Budd-Chiari综合征）少数报道为肾腋、肱、脑和视网膜静脉血栓动脉血栓的报道亦属少数。

遗传性ATⅢ缺乏症无症状者无需预防性抗凝治疗，因回顾性分析资料均表明本病血栓并发率及死亡率均不高但是因各家系的血栓发生率有所不同，目前对15～40岁ATⅢ缺乏者处血栓高危期，如妊娠、手术，则主张给以抗凝预防血栓并发症。手术期应用ATⅢ浓缩剂或低剂量肝素皮下给药，都有不少成功的报道。

四、遗传性抗凝血酶Ⅲ缺乏症的检查

实验室检查：

对于年轻血栓患者，复发性血栓或家族好发倾向者，是否值得进行实验室筛选，尚无统一意见，这种因为具有些此3项临床特征的静脉血栓患者中仅30%可查出属ATⅢ或蛋白C或蛋白S缺乏。反之，ATⅢ或蛋白C或蛋白S缺乏者中仅13%呈现上述本项临床特征。英国血液学会建议对年龄40～45岁静脉血栓、复发性静脉血栓或血栓性静脉炎不寻常部位的血栓、明显血栓家族史者或反复习惯性流产者进行病因调查。低ATⅢ活性水平有诊断价值①免疫学试验测血浆ATⅢ抗原；②交叉免疫电泳试验测定异常分子，在存在肝素下出现慢峰则提示ATⅢ-肝素结合部位变异；③功能试验，包括ATⅢ肝素辅因子活性试验和渐进性ATⅢ抑制试验辅因子活性试验是本病的最佳筛选试验，所有缺乏症均表现出异常。试验基于血浆加肝素后的FⅩa或凝血酶的灭活状况（肝素辅因子活性），培养时间缩短至低于30s能提高检测灵敏度。渐进性ATⅢ抑制试验是基于缺乏肝素加速条件下ATⅢ的蛋由酶抑制活性与靶物蛋白酶之间的互相反应。该试验能筛选出ATⅢ-肝素亲和力受损的患者，表现为ATⅢ渐进性抑制活性正常但肝素辅因子活性低下。

ATⅢ缺乏症分型：ATⅢ缺乏症变异型已知50余种，分类方法尚未完善，可分为2型（表1）。

1.Ⅰ型（ATⅢ缺乏症）属经典型缺乏症患者不能合成ATⅢ，故血浆ATⅢ抗原和活性都降低。Ⅰa型测不到变异蛋白，交叉免疫电泳泳动及峰形正常，但峰值减低。Ⅰb型伴少量变异蛋白散抗原性与活性的减少不成比例，抗原水平高于活性水平。交叉免疫电泳出现慢峰。这些变异蛋白与肝素的亲和力减低，和凝血酶无反应。分子病基础Ⅰa型少数为大基因缺失或重排导致无功能等位基因多数Ⅰ型患者为外显子区的点状改变如单个碱基替代、插入或缺失，而造成：翻译框架迁移；②过早生成终止编码子；③产生不稳定蛋白；④影响RNA加工过程等机理参与分子病形成过程。

2.Ⅱ型（ATⅢ缺乏症）本型血浆中半数ATⅢ为变异蛋白，故抗原量正常但活性减弱。交叉免疫电泳中见慢峰（分子量增高）与肝素形成的复合物无活性。某些功能缺陷者的分子结构缺陷性质尚未明确。

Ⅱa型：能试验显示ATⅢ-肝素结合部位及ATⅢ反应部位均有异常。

Ⅱb型：仅反应部位异常。

Ⅱc型：仅肝素结合部位异常

Ⅱa及Ⅱb型变异体都产生无功能蛋白，主要是由于单个碱基替代，使反应部位功能异常。例如ATⅢNorthWickParkArg393→Cys。

Ⅱc的单个碱基替代使ATⅢ肝素结合部位功能异常，如ATⅢToyama，精47→半胱氨酸而无肝素加速，ATⅢ活性。ATⅢRouen-1精47→组及ATⅢRouen-2精47→丝使肝素亲和力减低。Ⅱc型仅肝素结合部位（辅因子）活性减低者的血栓发生倾向低。

其它辅助检查：

根据病情，临床表现症状、体征选择做B超、X线、CT心电图、血尿便常规及生化等检查。